Com o desenvolvimento contínuo da tecnologia de biologia molecular, a relação entre mutações genéticas e defeitos e doenças ganhou uma compreensão cada vez mais profunda.Os ácidos nucleicos têm atraído muita atenção devido ao seu grande potencial de aplicação no diagnóstico e tratamento de doenças.Drogas de ácido nucleico referem-se a fragmentos de DNA ou RNA sintetizados artificialmente com funções de tratamento de doenças.Tais drogas podem atuar diretamente em genes-alvo causadores de doenças ou mRNAs-alvo causadores de doenças e desempenhar um papel no tratamento de doenças no nível do gene.Em comparação com drogas tradicionais de moléculas pequenas e drogas de anticorpos, as drogas de ácido nucleico podem regular a expressão de genes causadores de doenças desde a raiz e têm as características de “tratar os sintomas e curar a causa raiz”.As drogas de ácido nucleico também têm vantagens óbvias, como alta eficiência, baixa toxicidade e alta especificidade.Desde que o primeiro medicamento de ácido nucleico fomivirsen sódico foi lançado em 1998, muitos medicamentos de ácido nucleico foram aprovados para tratamento clínico.

As drogas de ácido nucleico atualmente no mercado globalmente incluem principalmente ácido nucleico antisense (ASO), pequeno RNA interferente (siRNA) e aptâmeros de ácido nucleico.Com exceção dos aptâmeros de ácido nucleico (que podem exceder 30 nucleotídeos), os medicamentos de ácido nucleico são geralmente oligonucleotídeos compostos de 12 a 30 nucleotídeos, também conhecidos como medicamentos oligonucleotídeos.Além disso, miRNAs, ribozimas e desoxirribozimas também têm mostrado grande valor de desenvolvimento no tratamento de várias doenças.As drogas de ácido nucléico tornaram-se um dos campos mais promissores na pesquisa e desenvolvimento da biomedicina hoje.

Exemplos de medicamentos de ácido nucleico aprovados

ácido nucleico antisense

A tecnologia antisense é uma nova tecnologia de desenvolvimento de medicamentos baseada no princípio da complementação de bases de Watson-Crick, usando fragmentos específicos de DNA ou RNA complementares sintetizados artificialmente ou sintetizados pelo organismo para regular especificamente a expressão de genes alvo.O ácido nucleico antisense possui uma sequência de base complementar ao RNA alvo e pode se ligar especificamente a ele.Os ácidos nucleicos antisense geralmente incluem DNA antisense, RNA antisense e ribozimas.Entre eles, devido às características de alta estabilidade e baixo custo do DNA antisense, o DNA antisense ocupa uma posição dominante na pesquisa atual e aplicação de drogas de ácido nucleico antisense.

O fomivirsen sódico (nome comercial Vitravene) foi desenvolvido pela Ionis Novartis.Em agosto de 1998, o FDA o aprovou para o tratamento da retinite por citomegalovírus em pacientes imunocomprometidos (principalmente pacientes com AIDS), tornando-se o primeiro medicamento de ácido nucleico a ser comercializado.O fomivirsen inibe a expressão parcial da proteína do CMV por ligação ao mRNA específico (IE2), regulando assim a expressão de genes virais para alcançar efeitos terapêuticos.No entanto, devido ao surgimento da terapia antirretroviral de alta eficiência, que reduziu muito o número de pacientes, em 2002 e 2006, a Novartis cancelou a autorização de comercialização dos medicamentos Fomivirsen na Europa e nos Estados Unidos, respectivamente, e o produto foi suspenso do mercado.

Mipomersen sódico (nome comercial Kynamro) é um medicamento ASO desenvolvido pela empresa francesa Genzyme.Em janeiro de 2013, o FDA o aprovou para o tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigótica.Mipomersen inibe a expressão da proteína ApoB-100 (apolipoproteína) ligando-se ao ApoB-100mRNA, reduzindo assim significativamente o colesterol humano de lipoproteína de baixa densidade, lipoproteína de baixa densidade e outros indicadores, mas devido a efeitos colaterais como toxicidade hepática, 13 de dezembro de 2012 No mesmo dia, a EMA também rejeitou o pedido de licença de venda do medicamento.

Em setembro de 2016, o Eteplirsen (nome comercial Exon 51) desenvolvido pela Sarepta para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne (DMD) foi aprovado pelo FDA.Pacientes com DMD normalmente não podem expressar proteína antiatrófica funcional devido a mutações no gene DMD no corpo.Eteplirsen se liga especificamente ao exon 51 do RNA pré-mensageiro (Pré-mRNA) da proteína, remove o exon 51 e restaura alguns genes a jusante A expressão normal, transcrição e tradução para obter parte da distrofina, de modo a alcançar o efeito terapêutico.

Nusinersen é um medicamento ASO desenvolvido pela Spinraza para o tratamento da atrofia muscular espinhal e foi aprovado pelo FDA em 23 de dezembro de 2016. Em 2018, o Inotesen desenvolvido pela Tegsedi para o tratamento da amiloidose hereditária por transtirretina em adultos foi aprovado pelo FDA.Em 2019, o Golodirsen, desenvolvido pela Sarepta para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne, foi aprovado pelo FDA.Tem o mesmo mecanismo de ação do Eteplirsen, e seu local de ação passa a ser o exon 53. No mesmo ano, o Volanesorsen, desenvolvido em conjunto por Ionisand Akcea para o tratamento da hiperquilomicronemia familiar, foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA).Volanesorsen regula o metabolismo dos triglicerídeos inibindo a produção de apolipoproteína C-Ⅲ, mas também tem o efeito colateral de diminuir os níveis de plaquetas.

Defibrotida é uma mistura de oligonucleotídeos com propriedades de plasmina desenvolvida pela Jazz.Contém 90% de DNA de fita simples e 10% de DNA de fita dupla.Foi aprovado pela EMA em 2013 e posteriormente aprovado pela FDA para o tratamento de veias hepáticas graves.Doença oclusiva.A defibrotida pode aumentar a atividade da plasmina, aumentar o ativador do plasminogênio, promover a regulação positiva da trombomodulina e reduzir a expressão do fator de von Willebrand e dos inibidores do ativador do plasminogênio para alcançar efeitos terapêuticos

siRNA     

O siRNA é um pequeno fragmento de RNA com um comprimento e sequência específicos produzidos cortando o RNA alvo.Esses siRNAs podem induzir especificamente a degradação do mRNA alvo e alcançar efeitos de silenciamento de genes.Comparado com drogas químicas de moléculas pequenas, o efeito de silenciamento de genes de drogas de siRNA tem alta especificidade e eficiência.

Em 11 de agosto de 2018, o primeiro medicamento siRNA patisiran (nome comercial Onpattro) foi aprovado pelo FDA e lançado oficialmente.Este é um dos principais marcos na história do desenvolvimento da tecnologia de interferência de RNA.O Patisiran foi desenvolvido em conjunto pela Alnylam e Genzyme, uma subsidiária da Sanofi.É uma droga de siRNA para o tratamento de amiloidose hereditária mediada por tiroxina.Em 2019, o givosiran (nome comercial Givlaari) foi aprovado pelo FDA como o segundo medicamento siRNA para o tratamento da porfiria hepática aguda em adultos.Em 2020, a Alnylam desenvolveu um medicamento primário tipo I para o tratamento de crianças e adultos.Lumasiran com alta oxalúria foi aprovado pelo FDA.Em dezembro de 2020, o Inclisiran, desenvolvido em conjunto pela Novartis e Alnylam para o tratamento da hipercolesterolemia adulta ou dislipidemia mista, foi aprovado pela EMA.

Aptâmero

Aptâmeros de ácido nucleico são oligonucleotídeos que podem se ligar a uma variedade de moléculas alvo, como pequenas moléculas orgânicas, DNA, RNA, polipeptídeos ou proteínas com alta afinidade e especificidade.Em comparação com os anticorpos, os aptâmeros de ácido nucleico têm as características de síntese simples, custo mais baixo e ampla gama de alvos, além de um potencial mais amplo para aplicação de medicamentos no diagnóstico, tratamento e prevenção de doenças.

O pegaptanib é o primeiro medicamento aptâmero de ácido nucleico desenvolvido pela Valeant para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade úmida e foi aprovado pelo FDA em 2004. Posteriormente, foi aprovado pela EMA e PMDA em janeiro de 2006 e julho de 2008 e foi colocado no mercado.Pegaptanib inibe a angiogénese através da combinação de estrutura espacial e fator de crescimento endotelial vascular para alcançar efeitos terapêuticos.Desde então, enfrentou a concorrência de medicamentos similares Lucentis, e sua participação no mercado caiu muito.

Os medicamentos de ácido nucleico tornaram-se um ponto quente no mercado de medicamentos clínicos e novos medicamentos devido ao seu notável efeito curativo e ao curto ciclo de desenvolvimento.Como uma droga emergente, ela enfrenta desafios ao mesmo tempo em que enfrenta oportunidades.Devido às suas características exógenas, a especificidade, estabilidade e entrega efetiva de ácidos nucleicos tornaram-se os principais critérios para julgar se os oligonucleotídeos podem se tornar drogas de ácido nucleico altamente eficazes.Os efeitos fora do alvo sempre foram um ponto-chave dos medicamentos de ácido nucleico que não podem ser ignorados.No entanto, as drogas de ácido nucleico podem afetar a expressão de genes causadores de doenças desde a raiz e podem atingir especificidade de sequência no nível de base única, que tem as características de “tratar a causa raiz e tratar os sintomas”.Tendo em vista a variabilidade de cada vez mais doenças, somente o tratamento genético pode alcançar resultados permanentes.Com a melhoria contínua, aperfeiçoamento e progresso das tecnologias relacionadas, os medicamentos de ácido nucleico representados por ácidos nucleicos antisense, siRNA e aptâmeros de ácidos nucleicos certamente iniciarão uma nova onda no tratamento de doenças e na indústria farmacêutica.

Referências:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Análise de mercado de drogas de ácido nucleico em meu país e contramedidas[J].Jornal Chinês de Engenharia Biológica, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Progresso da pesquisa em farmacologia de medicamentos de ácido nucleico comercializados [J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Análise da eficácia e progresso da pesquisa de medicamentos de ácido nucleico comercializados [J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.

Sobre o autor: Sha Luo, um trabalhador de pesquisa e desenvolvimento de medicina chinesa, atualmente trabalha para uma grande empresa nacional de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos e está comprometido com a pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos chineses.

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