Fonte: Micro Médica See More
Após o surto de COVID-19, duas vacinas de mRNA foram rapidamente aprovadas para comercialização, o que atraiu mais atenção para o desenvolvimento de medicamentos de ácido nucleico.Nos últimos anos, vários medicamentos de ácido nucleico com potencial para se tornarem medicamentos de grande sucesso publicaram dados clínicos, abrangendo doenças cardíacas e metabólicas, doenças hepáticas e uma variedade de doenças raras.Espera-se que os medicamentos de ácido nucleico se tornem os próximos medicamentos de moléculas pequenas e medicamentos de anticorpos.O terceiro maior tipo de droga.
Categoria de medicamentos de ácido nucleico
O ácido nucleico é um composto macromolecular biológico formado pela polimerização de muitos nucleotídeos, e é uma das substâncias mais básicas da vida.As drogas de ácido nucleico são uma variedade de oligoribonucleotídeos (RNA) ou oligodesoxirribonucleotídeos (DNA) com diferentes funções, que podem atuar diretamente em genes-alvo causadores de doenças ou mRNAs-alvo para tratar doenças no nível do gene.
▲O processo de síntese de DNA para RNA para proteína (Fonte da imagem: bing)
Atualmente, as principais drogas de ácido nucleico incluem ácido nucleico antisense (ASO), pequeno RNA interferente (siRNA), microRNA (miRNA), pequeno RNA ativador (saRNA), RNA mensageiro (mRNA), aptâmero e ribozima., Drogas conjugadas de ácido nucleico de anticorpo (ARC), etc.
Além do mRNA, a pesquisa e o desenvolvimento de outras drogas de ácido nucléico também receberam mais atenção nos últimos anos.Em 2018, o primeiro medicamento de siRNA do mundo (Patisiran) foi aprovado e foi o primeiro medicamento de ácido nucleico a usar o sistema de entrega de LNP.Nos últimos anos, a velocidade do mercado de medicamentos de ácido nucleico também acelerou.Somente em 2018-2020, existem 4 medicamentos siRNA, três medicamentos ASO foram aprovados (FDA e EMA).Além disso, Aptamer, miRNA e outros campos também possuem muitos medicamentos na fase clínica.
Vantagens e desafios dos medicamentos de ácido nucleico
Desde a década de 1980, a pesquisa e o desenvolvimento de novos medicamentos baseados em alvos se expandiram gradualmente e um grande número de novos medicamentos foi descoberto;drogas químicas tradicionais de moléculas pequenas e drogas de anticorpos exercem efeitos farmacológicos por ligação a proteínas-alvo.As proteínas-alvo podem ser enzimas, receptores, canais iônicos, etc.
Embora as drogas de moléculas pequenas tenham as vantagens de fácil produção, administração oral, melhores propriedades farmacocinéticas e fácil passagem através das membranas celulares, seu desenvolvimento é afetado pela drogabilidade do alvo (e se a proteína alvo tem a estrutura e o tamanho apropriados)., Profundidade, polaridade, etc.);de acordo com um artigo da Nature2018, apenas 3.000 das ~ 20.000 proteínas codificadas pelo genoma humano podem ser medicamentos e apenas 700 têm drogas correspondentes desenvolvidas (principalmente em produtos químicos de moléculas pequenas).
A maior vantagem dos medicamentos de ácido nucleico é que diferentes medicamentos podem ser desenvolvidos apenas alterando a sequência de base do ácido nucleico.Comparado com drogas que atuam no nível da proteína tradicional, seu processo de desenvolvimento é simples, eficiente e biologicamente específico;em comparação com o tratamento em nível de DNA genômico, os medicamentos de ácido nucleico não apresentam risco de integração gênica e são mais flexíveis no momento do tratamento.A medicação pode ser interrompida quando nenhum tratamento é necessário.
As drogas de ácido nucleico têm vantagens óbvias, como alta especificidade, alta eficiência e efeito de longo prazo.No entanto, com muitas vantagens e desenvolvimento acelerado, os medicamentos de ácido nucleico também enfrentam vários desafios.
Uma é a modificação do RNA para aumentar a estabilidade das drogas de ácido nucleico e reduzir a imunogenicidade.
A segunda é o desenvolvimento de carreadores para garantir a estabilidade do RNA durante o processo de transferência de ácido nucléico e drogas de ácido nucléico para atingir as células-alvo/órgãos-alvo;
O terceiro é a melhoria do sistema de entrega de medicamentos.Como melhorar o sistema de administração de medicamentos para obter o mesmo efeito com doses baixas.
Modificação química de drogas de ácido nucléico
Os medicamentos exógenos de ácido nucleico precisam superar vários obstáculos para entrar no corpo e desempenhar um papel.Esses obstáculos também causaram dificuldades no desenvolvimento de drogas de ácido nucléico.No entanto, com o desenvolvimento de novas tecnologias, alguns dos problemas já foram resolvidos pela modificação química.E o avanço na tecnologia do sistema de entrega desempenhou um papel vital no desenvolvimento de drogas de ácido nucleico.
A modificação química pode aumentar a capacidade dos medicamentos de RNA de resistir à degradação por endonucleases e exonucleases endógenas e aumentar muito a eficácia dos medicamentos.Para drogas de siRNA, a modificação química também pode aumentar a seletividade de suas cadeias antisense para reduzir a atividade de RNAi fora do alvo e alterar as propriedades físicas e químicas para melhorar as capacidades de entrega.
1. Modificação química do açúcar
No estágio inicial do desenvolvimento de drogas de ácido nucleico, muitos compostos de ácido nucleico exibiram boa atividade biológica in vitro, mas sua atividade in vivo foi bastante reduzida ou completamente perdida.A principal razão é que os ácidos nucléicos não modificados são facilmente decompostos por enzimas ou outras substâncias endógenas no corpo.A modificação química do açúcar inclui principalmente a modificação da hidroxila da posição 2 (2'OH) do açúcar para metoxi (2'OMe), flúor (F) ou (2'MOE).Essas modificações podem aumentar com sucesso a atividade e a seletividade, reduzir os efeitos fora do alvo e reduzir os efeitos colaterais.
▲ Modificação química do açúcar (fonte da imagem: referência 4)
2. Modificação do esqueleto do ácido fosfórico
A modificação química mais comumente usada da estrutura do fosfato é o fosforotioato, ou seja, um oxigênio sem ponte na estrutura do fosfato do nucleotídeo é substituído por enxofre (modificação PS).A modificação PS pode resistir à degradação de nucleases e aumentar a interação de drogas de ácido nucléico e proteínas plasmáticas.Capacidade de ligação, reduz a taxa de depuração renal e aumenta a meia-vida.
▲Transformação de fosforotioato (fonte da imagem: referência 4)
Embora PS possa reduzir a afinidade de ácidos nucleicos e genes-alvo, a modificação de PS é mais hidrofóbica e estável, por isso ainda é uma modificação importante na interferência com pequenos ácidos nucleicos e ácidos nucleicos antisense.
3. Modificação do anel de cinco membros da ribose
A modificação do anel de cinco membros da ribose é chamada de modificação química de terceira geração, incluindo ácido nucleico bloqueado por ácido nucleico BNAs, ácido nucleico peptídico PNA, oligonucleotídeo fosforodiamida morfolino PMO, essas modificações podem aumentar ainda mais a resistência a drogas de ácido nucleico a nucleases, afinidade e especificidade aprimoradas, etc.
4. Outras modificações químicas
Em resposta às diferentes necessidades de medicamentos de ácido nucleico, os pesquisadores geralmente fazem modificações e transformações em bases e cadeias de nucleotídeos para aumentar a estabilidade dos medicamentos de ácido nucleico.
Até agora, todos os medicamentos direcionados ao RNA aprovados pelo FDA são análogos de RNA quimicamente modificados, apoiando a utilidade da modificação química.Os oligonucleótidos de cadeia simples para categorias de modificação química específicas diferem apenas na sequência, mas todos têm propriedades físicas e químicas semelhantes e, portanto, têm propriedades farmacocinéticas e biológicas comuns.
Entrega e administração de drogas de ácido nucleico
Drogas de ácido nucleico que dependem apenas de modificação química ainda são facilmente degradadas rapidamente na circulação sanguínea, não são fáceis de acumular nos tecidos-alvo e não são fáceis de penetrar efetivamente na membrana da célula-alvo para atingir o local de ação no citoplasma.Portanto, a potência do sistema de entrega é necessária.
Atualmente, os vetores de drogas de ácido nucleico são divididos principalmente em vetores virais e não virais.O primeiro inclui vírus associado a adenovírus (AAV), lentivírus, adenovírus e retrovírus, etc. Esses incluem transportadores lipídicos, vesículas e semelhantes.Do ponto de vista dos medicamentos comercializados, os vetores virais e os transportadores lipídicos são mais maduros na entrega de medicamentos de mRNA, enquanto os pequenos medicamentos de ácido nucleico usam mais transportadores ou plataformas tecnológicas, como lipossomas ou GalNAc.
Até o momento, a maioria das terapias de nucleotídeos, incluindo quase todos os medicamentos de ácido nucleico aprovados, foram administrados localmente, como olhos, medula espinhal e fígado.Os nucleotídeos são geralmente grandes poliânions hidrofílicos, e essa propriedade significa que eles não podem passar facilmente pela membrana plasmática.Ao mesmo tempo, os medicamentos terapêuticos à base de oligonucleotídeos geralmente não conseguem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), portanto, a entrega ao sistema nervoso central (SNC) é o próximo desafio para os medicamentos de ácido nucleico.
Vale a pena notar que o design da sequência de ácidos nucleicos e a modificação de ácidos nucleicos são atualmente o foco da atenção dos pesquisadores da área.Para modificação química, ácido nucleico quimicamente modificado, desenho ou melhoria de sequência de ácido nucleico não natural, composição de ácido nucleico, construção de vetor, métodos de síntese de ácido nucleico, etc. Assuntos técnicos são geralmente assuntos de pedido de patente.
Tomemos o novo coronavírus como exemplo.Como seu RNA é uma substância que existe de forma natural na natureza, o próprio “RNA do novo coronavírus” não pode receber patente.No entanto, se um pesquisador científico isolar ou extrair RNA ou fragmentos não conhecidos em tecnologia do novo coronavírus pela primeira vez e aplicá-lo (por exemplo, transformando-o em vacina), tanto o ácido nucléico quanto a vacina poderão receber direitos de patente de acordo com a lei.Além disso, as moléculas de ácido nucleico sintetizadas artificialmente na pesquisa do novo coronavírus, como primers, sondas, sgRNA, vetores etc., são todos objetos patenteáveis.
Observações finais
Diferente do mecanismo das drogas químicas tradicionais de pequenas moléculas e drogas de anticorpos, as drogas de ácido nucleico podem estender a descoberta de drogas ao nível genético antes das proteínas.É previsível que, com a expansão contínua das indicações e a melhoria contínua das tecnologias de distribuição e modificação, os medicamentos de ácido nucleico popularizem mais pacientes com doenças e se tornem verdadeiramente outra classe de produtos explosivos após os medicamentos químicos de moléculas pequenas e os medicamentos de anticorpos.
Materiais de referência:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-demmentia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Mestre da Sabedoria.“Análise da patenteabilidade de medicamentos de ácido nucleico”
4. CICC: drogas de ácido nucléico, chegou a hora
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Horário da postagem: 24 de setembro de 2021
