Fonte: WuXi AppTec

Nos últimos anos, o campo da terapia de RNA mostrou uma tendência explosiva.somente nos últimos 5 anos, 11 terapias de RNA foram aprovadas pelo FDA, e esse número excede até a soma das terapias de RNA aprovadas anteriormente!Em comparação com as terapias tradicionais, a terapia de RNA pode desenvolver rapidamente terapias direcionadas com uma taxa de sucesso maior, desde que a sequência do gene do alvo seja conhecida.Por outro lado, a maioria das terapias de RNA ainda está disponível apenas para tratar doenças raras, e o desenvolvimento de tais terapias ainda enfrenta múltiplos desafios em termos de durabilidade, segurança e entrega da terapia.No artigo de hoje, oA equipe de conteúdo do WuXi AppTec revisará o progresso no campo da terapia de RNA no ano passado e aguardará o futuro desse campo emergente com os leitores.

▲ 11 terapias ou vacinas de RNA foram aprovadas pelo FDA nos últimos 5 anos

De doenças raras a doenças comuns, mais flores desabrocham

Na nova epidemia da coroa, a vacina de mRNA nasceu do nada e recebeu ampla atenção da indústria.Depois deavanço no desenvolvimento de vacinas para doenças infecciosas, outro grande desafio enfrentado pela tecnologia de mRNA é expandir o escopo de aplicação para o tratamento e prevenção de mais doenças.
Entre eles,vacinas individualizadas contra o câncer são um importante campo de aplicação da tecnologia de mRNA, e também vimos resultados clínicos positivos de várias vacinas contra o câncer este ano.Ainda neste mês, a vacina individualizada contra o câncer desenvolvida em conjunto pela Moderna e Merck, combinada com o inibidor de PD-1 Keytruda,reduziu o riscode recorrência ou morte em pacientes com melanoma de estágio III e IV após ressecção completa do tumor em 44% (em comparação com a monoterapia com Keytruda).O comunicado de imprensa apontou que esta é a primeira vez que uma vacina de mRNA contra o câncer mostrou eficácia no tratamento do melanoma em um ensaio clínico randomizado, que é um marco no desenvolvimento de vacinas de mRNA contra o câncer.
Além disso, as vacinas de mRNA também podem aumentar o efeito terapêutico da terapia celular.Por exemplo, um estudo da BioNTech apontou que, se os pacientes forem infundidos primeiro com uma dose baixa de terapia CAR-T direcionada a CLDN6BNT211, e então injetados com uma vacina de mRNA que codifica CLDN6, eles podem estimular células CAR-T in vivo expressando CLDN6 na superfície de células apresentadoras de antígeno.Amplificação, aumentando assim o efeito anticancerígeno.Os resultados preliminares mostraram que 4 de 5 pacientes que receberam a terapia combinada alcançaram uma resposta parcial, ou 80%.

Além da terapia com mRNA, a terapia com oligonucleotídeos e a terapia com RNAi também obtiveram bons resultados na expansão do escopo das doenças.No tratamento da hepatite B crônica, quase 30% dos pacientes não conseguem detectar o antígeno de superfície da hepatite B e o DNA do vírus da hepatite B in vivo após o uso da terapia com oligonucleotídeos antisensebepirovirsen desenvolvido em conjunto pela GSK e Ionispor 24 semanas.Em alguns pacientes, mesmo 24 semanas após a interrupção do tratamento, esses marcadores de hepatite B ainda eram indetectáveis ​​no corpo.
Coincidentemente, a terapia com RNAiVIR-2218 desenvolvido em conjunto pela Vir Biotechnology e Alnylam foi combinadocom interferon α, e em ensaios clínicos de fase 2, cerca de 30% dos pacientes com hepatite B crônica também falharam na detecção do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg).Além disso, esses pacientes desenvolveram anticorpos contra a proteína da hepatite B, mostrando uma resposta positiva do sistema imunológico.Juntando esses resultados, a indústria aponta que a terapia de RNA pode ser a chave para uma cura funcional para a hepatite B.
Este poderia ser apenas o começo da terapia de RNA para doenças comuns.De acordo com o pipeline de P&D da Alnylam, ela também está desenvolvendo terapias de RNAi para o tratamento de hipertensão, doença de Alzheimer e esteato-hepatite não alcoólica, e vale a pena esperar pelo futuro.

Rompendo o gargalo da entrega de terapia de RNA

A entrega da terapia de RNA é um dos gargalos que limitam sua aplicação.Os cientistas também estão desenvolvendo uma variedade de tecnologias para fornecer terapia de RNA especificamente para órgãos e tecidos além do fígado.
Um dos métodos potenciais é “ligar” RNAs terapêuticos com moléculas específicas de tecido.Por exemplo, a Avidity Biosciences anunciou recentemente que sua plataforma de tecnologia pode acoplar anticorpos monoclonais a oligonucleotídeos paraefetivamente ligam siRNAs.enviado para o músculo esquelético.O comunicado de imprensa apontou que esta é a primeira vez que o siRNA pode ser direcionado com sucesso e entregue ao tecido muscular humano, o que é um grande avanço no campo da terapia de RNA.

Fonte da imagem: 123RF

Além da tecnologia de conjugação de anticorpos, várias empresas que desenvolvem nanopartículas lipídicas (LNP) também estão “atualizando” esses transportadores.Por exemplo, ReCode Terapêuticousa sua exclusiva tecnologia LNP de direcionamento seletivo de órgãos (SORT) para fornecer uma variedade de tipos diferentes de terapia de RNA aos pulmões, baço, fígado e outros órgãos.Este ano, a empresa anunciou a conclusão de uma rodada de financiamento da Série B de US$ 200 milhões, com os departamentos de capital de risco da Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi e outras grandes empresas farmacêuticas participando do investimento.A Kernal Biologics, que também recebeu US$ 25 milhões em financiamento da Série A este ano, também está desenvolvendo LNPs que não se acumulam no fígado, mas podem fornecer mRNA para células-alvo, como o cérebro ou tumores específicos.
A Orbital Therapeutics, que estreou este ano, também considera a entrega da terapia de RNA como uma direção de desenvolvimento fundamental.Ao integrar a tecnologia de RNA e os mecanismos de entrega, a empresa espera construir uma plataforma exclusiva de tecnologia de RNA que possa estender a persistência e a meia-vida de terapêuticas inovadoras de RNA e entregá-las a uma variedade de diferentes tipos de células e tecidos.

Um novo tipo de terapia de RNA surge no momento histórico

Até 21 de dezembro deste ano, no campo da terapia com RNA, foram realizados 31 financiamentos em estágio inicial (veja a metodologia no final do artigo para detalhes), envolvendo 30 empresas de ponta (uma empresa recebeu financiamento duas vezes), com um valor total de financiamento de 1,74 bilhão de dólares americanos.A análise dessas empresas mostra que os investidores estão mais otimistas sobre as empresas de ponta que devem resolver muitos desafios da terapia de RNA, a fim de realizar plenamente o potencial da terapia de RNA e beneficiar mais pacientes.
E há empresas promissoras desenvolvendo tipos totalmente novos de terapias de RNA.Ao contrário dos oligonucleotídeos tradicionais, RNAi ou mRNA, espera-se que os novos tipos de moléculas de RNA desenvolvidas por essas empresas rompam o gargalo das terapias existentes.
O RNA circular é um dos pontos quentes da indústria.Em comparação com o mRNA linear, a tecnologia de RNA circular desenvolvida por uma empresa de ponta chamada Orna Therapeutics pode evitar ser reconhecida pelo sistema imunológico inato e exonucleases, o que não apenas reduz significativamente a imunogenicidade, mas também apresenta maior estabilidade.Além disso, em comparação com o RNA linear, a conformação dobrada do RNA circular é menor e mais RNA circular pode ser carregado com o mesmo LNP, melhorando a eficiência de entrega da terapia de RNA.Esses recursos podem ajudar a melhorar a potência e a durabilidade da terapêutica de RNA.
Este ano, a empresa concluiu uma rodada de financiamento Série B de US$ 221 milhões e também chegou a um acordo de pesquisa ecooperação de desenvolvimento com a Merck de até US$ 3,5 bilhões.Além disso, Orna também usa RNA circular para gerar terapia CAR-T diretamente em animais, completando uma prova deconceito.
Além do RNA circular, a tecnologia de mRNA auto-amplificador (samRNAs) também foi favorecida pelos investidores.Esta tecnologia baseia-se no mecanismo de auto-amplificação dos vírus de ARN, que podem induzir a replicação de sequências de sARN no citoplasma, prolongando a cinética de expressão da terapêutica de ARNm, reduzindo assim a frequência de administração.Comparado com o mRNA linear tradicional, o smRNA é capaz de manter níveis de expressão de proteína semelhantes em doses aproximadamente 10 vezes menores.Este ano, o RNAimmune, que se concentra no desenvolvimento desse campo, recebeu US$ 27 milhões em financiamento da Série A.
A tecnologia tRNA também vale a pena esperar.A terapia baseada em tRNA pode “ignorar” o códon de parada errado quando a célula produz a proteína, de modo que a proteína normal de comprimento total seja produzida.Como há muito menos tipos de códons de parada do que doenças associadas, a terapia de tRNA tem o potencial de desenvolver uma única terapia que pode tratar muitas doenças.Este ano, a hC Bioscience, que se concentra na terapia de tRNA, levantou um total de US$ 40 milhões em financiamento da Série A.

Epilogo

Como um modelo de tratamento emergente, a terapia de RNA alcançou um rápido desenvolvimento nos últimos anos, e muitas terapias foram aprovadas.A partir dos últimos desenvolvimentos na indústria, pode-se ver que as terapias de RNA de ponta estão expandindo a gama de doenças que essas terapias podem tratar, superando vários gargalos na entrega direcionada e desenvolvendo novas moléculas de RNA para superar as limitações das terapias existentes em termos de eficácia e durabilidade.múltiplos desafios.Nesta nova era da terapia de RNA, essas empresas de ponta podem se tornar o foco da indústria nos próximos anos.

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