Os genes são as unidades genéticas básicas que controlam as características.Com exceção dos genes de alguns vírus, que são compostos de RNA, os genes da maioria dos organismos são compostos de DNA.A maioria das doenças dos organismos é causada pela interação entre os genes e o ambiente.A terapia gênica pode essencialmente curar ou aliviar muitas doenças.A terapia gênica é considerada uma revolução no campo da medicina e da farmácia.Medicamentos de terapia genética em um sentido amplo incluem medicamentos baseados em DNA modificado por DNA (como medicamentos de terapia genética in vivo baseados em vetores virais, medicamentos de terapia genética in vitro, medicamentos de plasmídeo nu, etc.) e medicamentos de RNA (como medicamentos de oligonucleotídeos antisense, medicamentos de siRNA e terapia genética de mRNA, etc.);drogas de terapia gênica de sentido restrito incluem principalmente drogas de DNA plasmidial, drogas de terapia gênica baseadas em vetores virais, drogas de terapia gênica baseadas em vetores bacterianos, sistemas de edição de genes e drogas de terapia celular para modificação genética in vitro.Após anos de desenvolvimento tortuoso, as drogas de terapia genética alcançaram resultados clínicos encorajadores.(Sem contar vacinas de DNA e vacinas de mRNA) Atualmente, 45 medicamentos de terapia gênica foram aprovados para comercialização no mundo.Um total de 9 terapias gênicas foram aprovadas para comercialização este ano, incluindo 7 terapias gênicas aprovadas para comercialização pela primeira vez este ano, a saber: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin e Ebvallo, (Nota: As outras duas foram aprovadas nos Estados Unidos este ano. O primeiro lote de terapias gênicas a serem comercializadas são: ① Zynteglo, que foi aprovado pelo FDA para comercialização nos Estados Unidos em agosto de 2022 , e foi aprovado para comercialização pela União Europeia em 2019; .) Com o lançamento de mais e mais produtos de terapia genética e o rápido desenvolvimento da tecnologia de terapia genética, a terapia genética está prestes a inaugurar um período de rápido desenvolvimento.

Classificação da terapia gênica (Fonte da imagem: Bio-Matrix)

Este artigo lista 45 terapias genéticas (excluindo vacinas de DNA e vacinas de mRNA) que foram aprovadas para comercialização.

1. Terapia genética in vitro

(1) Strimvelis

Empresa: Desenvolvido por GlaxoSmithKline (GSK).

Tempo de comercialização: foi aprovado para comercialização pela União Europeia em maio de 2016.

Indicações: Para o tratamento da imunodeficiência combinada grave (SCID).

Observações: O processo geral desta terapia é primeiro obter as próprias células-tronco hematopoiéticas do paciente, expandi-las e cultivá-las in vitro, depois usar retrovírus para introduzir uma cópia funcional do gene ADA (adenosina desaminase) nas células-tronco hematopoiéticas e, finalmente, injetar as células-tronco hematopoiéticas modificadas que são reinfundidas de volta ao corpo.Os resultados clínicos mostram que a taxa de sobrevivência de 3 anos de pacientes com ADA-SCID tratados com Strimvelis é de 100%.

(2) Zalmoxis

Empresa: Produzido pela Itália MolMed Company.

Tempo de comercialização: Obteve autorização de comercialização condicional da União Europeia em 2016.

Indicações: É utilizado para terapia adjuvante do sistema imunológico de pacientes após transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Observações: Zalmoxis é uma imunoterapia alogênica de genes suicidas de células T modificada por vetores retrovirais.Este método usa vetores retrovirais para modificar geneticamente células T alogênicas, de modo que as células T geneticamente modificadas expressem genes suicidas 1NGFR e HSV-TK Mut2, permitindo que as pessoas usem drogas ganciclovir (ganciclovir) a qualquer momento para matar células T que causam reações imunológicas adversas, prevenir possível deterioração adicional da GVHD e fornecer reconstrução pós-operatória da função imunológica para pacientes com TCTH haploidêntico Escort.

(3) Invossa-K

Empresa: Desenvolvido por TissueGene (KolonTissueGene).

Tempo de lançamento no mercado: aprovado para listagem na Coreia do Sul em julho de 2017.

Indicações: Para o tratamento da artrite degenerativa do joelho.

Observações: Invossa-K é uma terapia gênica celular alogênica envolvendo condrócitos humanos.As células alogênicas são geneticamente modificadas in vitro, e as células modificadas podem expressar e secretar fator transformador de crescimento β1 (TGF-β1) após injeção intra-articular.β1), melhorando assim os sintomas da osteoartrite.Os resultados clínicos mostram que o Invossa-K pode melhorar significativamente a artrite do joelho.Foi revogado em 2019 pela Administração Coreana de Alimentos e Medicamentos porque o fabricante rotulou incorretamente os ingredientes usados.

(4) Zinteglo

Empresa: pesquisado e desenvolvido pela bluebird bio.

Tempo de comercialização: Aprovado pela União Europeia para comercialização em 2019 e aprovado pela FDA para comercialização nos Estados Unidos em agosto de 2022.

Indicações: Para o tratamento da β-talassemia dependente de transfusão.

Observações: Zynteglo é uma terapia gênica in vitro lentiviral que introduz uma cópia funcional do gene β-globina normal (gene βA-T87Q-globina) em células-tronco hematopoiéticas retiradas do paciente por meio de um vetor lentiviral e, em seguida, reinfunde essas células-tronco hematopoiéticas autólogas geneticamente modificadas no paciente.Uma vez que o paciente tenha um gene βA-T87Q-globina normal, ele pode produzir a proteína HbAT87Q normal, que pode efetivamente reduzir ou eliminar a necessidade de transfusão de sangue.É uma terapia única projetada para substituir transfusões de sangue vitalícias e medicamentos vitalícios para pacientes com 12 anos de idade ou mais.

(5) Skyson

Empresa: pesquisado e desenvolvido pela bluebird bio.

Tempo de comercialização: Aprovado pela União Europeia para comercialização em julho de 2021 e aprovado pela FDA para comercialização nos Estados Unidos em setembro de 2022.

Indicações: Para o tratamento da adrenoleucodistrofia cerebral precoce (CALD).

Observações: A terapia gênica Skysona é a única terapia gênica única aprovada para o tratamento da fase inicial da adrenoleucodistrofia cerebral (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) é uma terapia gênica in vitro lentiviral de células-tronco hematopoiéticas Lenti-D.O procedimento geral da terapia é o seguinte: células-tronco hematopoiéticas autólogas são retiradas do paciente, transduzidas e modificadas por lentivírus que carregam o gene ABCD1 humano in vitro e, em seguida, reinfundidas de volta ao paciente.É usado para tratar pacientes com menos de 18 anos, portadores de mutações no gene ABCD1 e CALD.

(6) Quimrias

EMPRESA: Desenvolvido pela Novartis.

Tempo de comercialização: Aprovado pela FDA para comercialização em agosto de 2017.

Indicações: Tratamento da leucemia linfoblástica aguda (ALL) precursora de células B e DLBCL recidivante e refratária.

Observações: Kymriah é um medicamento de terapia gênica in vitro lentiviral, a primeira terapia CAR-T aprovada para comercialização no mundo, visando o CD19 e usando o fator coestimulador 4-1BB.Seu preço é de $ 475.000 nos EUA e $ 313.000 no Japão.

(7) Simcarta

Empresa: Desenvolvido pela Kite Pharma, uma subsidiária da Gilead (GILD).

Tempo de comercialização: Aprovado pela FDA para comercialização em outubro de 2017;A Fosun Kite introduziu a tecnologia Yescarta da Kite Pharma e a produziu na China após obter autorização.Aprovado para cotação no país.

Indicações: Para o tratamento de linfoma de grandes células B recidivante ou refratário.

Observações: Yescarta é uma terapia genética retroviral in vitro, que é a segunda terapia CAR-T aprovada no mundo.Tem como alvo o CD19 e adota o coestimulador do CD28.Seu preço é de $ 373.000 nos Estados Unidos.

(8) Tecarto

Empresa: Desenvolvido por Gilead (GILD).

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo FDA para comercialização em julho de 2020.

Indicações: Para linfoma de células do manto recidivante ou refratário.

Observações: Tecartus é uma terapia autóloga de células CAR-T direcionada ao CD19 e é a terceira terapia CAR-T aprovada para comercialização no mundo.

(9) Breyanzi

EMPRESA: Desenvolvido pela Bristol-Myers Squibb (BMS).

Tempo de comercialização: aprovado pela FDA para comercialização em fevereiro de 2021.

Indicações: Linfoma de grandes células B recidivante ou refratário (R/R).

Observações: Breyanzi é uma terapia gênica in vitro baseada em lentivírus, a quarta terapia CAR-T aprovada para comercialização no mundo, visando o CD19.A aprovação da Breyanzi é um marco para a Bristol-Myers Squibb no campo da imunoterapia celular, adquirida ao adquirir a Celgene por US$ 74 bilhões em 2019.

(10) Abecma

Empresa: Co-desenvolvido pela Bristol-Myers Squibb (BMS) e pela bluebird bio.

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo FDA para comercialização em março de 2021.

Indicações: mieloma múltiplo recidivante ou refratário.

Observações: Abecma é uma terapia genética in vitro baseada em lentivírus, a primeira terapia de células CAR-T do mundo visando BCMA e a quinta terapia CAR-T aprovada pela FDA.O princípio da droga é expressar receptores quiméricos de BCMA nas próprias células T do paciente por meio de modificação genética mediada por lentivírus in vitro.Tratamento para eliminar células T não modificadas geneticamente em pacientes e, em seguida, reinfundir células T modificadas, que procuram e matam células cancerígenas que expressam BCMA em pacientes.

(11) Libmeldy

EMPRESA: Desenvolvido por Orchard Therapeutics.

Tempo de lançamento no mercado: Aprovado pela União Europeia para listagem em dezembro de 2020.

Indicações: Para o tratamento da leucodistrofia metacromática (MLD).

Observações: Libmeldy é uma terapia gênica baseada em células CD34+ autólogas geneticamente modificadas in vitro por lentivírus.Dados clínicos mostram que uma única infusão intravenosa de Libmeldy pode efetivamente alterar o curso da DLM de início precoce em comparação com comprometimento motor e cognitivo grave em pacientes não tratados da mesma idade.

(12) Benoda

Empresa: Desenvolvido por WuXi Giant Nuo.

Tempo de lançamento no mercado: Aprovado oficialmente pela NMPA em setembro de 2021.

Indicações: Tratamento de pacientes adultos com linfoma de grandes células B recidivante ou refratário (r/r LBCL) após terapia sistêmica de segunda linha ou superior.

Observações: Beinoda é uma terapia genética CAR-T anti-CD19 e também é o principal produto da WuXi Juro Company.É o segundo produto CAR-T aprovado na China, exceto para linfóide de grandes células B recidivante/refratário WuXi Giant Nuo também planeja desenvolver injeção de Regigorensai para o tratamento de várias outras indicações, incluindo linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma difuso de grandes células B de segunda linha (DLBCL) e leucemia linfoblástica aguda (ALL).

(13) CARVYKTI

Empresa: primeiro produto da Legend Biotech aprovado para comercialização.

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo FDA para comercialização em fevereiro de 2022.

Indicações: para o tratamento de mieloma múltiplo recidivante ou refratário (R/R MM).

Observações: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, Cilta-cel para abreviar) é uma terapia gênica imune de células CAR-T com dois anticorpos de domínio único direcionados ao antígeno de maturação de células B (BCMA).Os dados mostram que CARVYKTI em pacientes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário que receberam quatro ou mais terapias anteriores (incluindo inibidores de proteassoma, imunomoduladores e anticorpos monoclonais anti-CD38), foi demonstrada uma taxa de resposta geral de 98%.

(14)Ebvallo

EMPRESA: Desenvolvido por Atara Biotherapeutics.

a Comissão Europeia (CE) para comercialização em dezembro de 2022, é a primeira terapia de células T universal do mundo aprovada para comercialização.

Indicações: Como monoterapia para a doença linfoproliferativa pós-transplante relacionada ao vírus Epstein-Barr (EBV) (EBV+PTLD), os pacientes que recebem tratamento devem ser adultos e crianças com mais de 2 anos de idade que receberam anteriormente pelo menos uma outra terapia medicamentosa.

Observações: Ebvallo é uma terapia gênica universal alogênica específica para células T de EBV que tem como alvo e elimina células infectadas por EBV de maneira restrita a HLA.A aprovação desta terapia é baseada nos resultados do estudo clínico principal de fase 3, e os resultados mostraram que a ORR do grupo HCT e do grupo SOT foi de 50%.A taxa de remissão completa (CR) foi de 26,3%, a taxa de remissão parcial (PR) foi de 23,7% e o tempo médio de remissão (TTR) foi de 1,1 meses.Dos 19 pacientes que alcançaram remissão, 11 tiveram uma duração de resposta (DOR) de mais de 6 meses.Além disso, em termos de segurança, não ocorreram reações adversas, como doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) ou síndrome de liberação de citocinas relacionada ao Ebvallo.

2. Terapia gênica in vivo baseada em vetores virais

(1) Gendicina/Jin Sheng

Empresa: Desenvolvido pela Shenzhen Saibainuo Company.

Time to market: Aprovado para ser listado na China em 2003.

Indicações: Para o tratamento de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço.

Nota: Injeção de adenovírus p53 humano recombinante Gendicine/Jinyousheng é um medicamento de terapia genética de vetor de adenovírus com direitos de propriedade intelectual independentes de propriedade da Shenzhen Saibainuo Company.O adenovírus humano tipo 5 é composto pelo adenovírus humano tipo 5. O primeiro é a principal estrutura para o efeito antitumoral da droga, e o último atua principalmente como transportador.O vetor de adenovírus transporta o gene terapêutico p53 para a célula-alvo, expressa o gene supressor de tumor p53 na célula-alvo e sua expressão gênica

(2) Rigvir

Empresa: Desenvolvido por Latima Company, Letônia.

Tempo de listagem: Aprovado para listagem na Letônia em 2004.

Indicações: Para o tratamento do melanoma.

Observações: Rigvir é uma terapia gênica baseada em um vetor de enterovírus ECHO-7 geneticamente modificado.Atualmente, o medicamento foi adotado na Letônia, Estônia, Polônia, Armênia, Bielo-Rússia, etc., e também está sendo registrado na EMA nos países da UE .Casos clínicos nos últimos dez anos provaram que o vírus oncolítico Rigvir é seguro e eficaz e pode aumentar a taxa de sobrevivência de pacientes com melanoma em 4 a 6 vezes.Além disso, esta terapia também é aplicável a uma variedade de outros tipos de câncer, incluindo câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de bexiga, câncer de rim, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de útero, linfossarcoma, etc.

(3) Oncorina

Empresa: Desenvolvido pela Shanghai Sanwei Biological Company.

Time to market: Aprovado para ser listado na China em 2005.

Indicações: tratamento de tumores de cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer cervical e outros cânceres.

Observações: Oncorina (安科瑞) é um produto de terapia genética de vírus oncolítico que utiliza adenovírus como portador.Obtém-se um adenovírus oncolítico, que pode replicar-se especificamente em tumores deficientes ou anormais do gene p53, conduzindo à lise das células tumorais, matando assim as células tumorais.sem danificar as células normais.Estudos clínicos demonstraram que Ankerui tem boa segurança e eficácia para uma variedade de tumores malignos.

(4) Glybera

Empresa: Desenvolvido por uniQure.

Time to market: Aprovado para listagem na Europa em 2012.

Indicações: Tratamento da deficiência de lipoproteína lipase (LPLD) com episódios graves ou recorrentes de pancreatite, apesar de uma dieta estritamente restrita em gordura.

Observações: Glybera (alipogene tiparvovec) é um medicamento de terapia gênica baseado em AAV, que usa AAV como transportador para transduzir o gene terapêutico LPL em células musculares, de modo que as células correspondentes possam produzir uma certa quantidade de lipoproteína lipase.O medicamento foi retirado do mercado em 2017. O motivo de sua retirada pode estar relacionado a dois fatores: preço alto e demanda limitada do mercado.O custo médio do tratamento com o medicamento chega a US$ 1 milhão, e apenas um paciente o comprou e usou até agora.Embora a companhia de seguros médicos tenha reembolsado US$ 900.000 por isso, também é um fardo relativamente grande para a companhia de seguros.Além disso, as indicações visadas pelo medicamento são muito raras, com uma taxa de incidência de cerca de 1 em 1 milhão e uma alta taxa de erros de diagnóstico.

(5) Imlygic

Empresa: Desenvolvido por Amgen.

Time to market: Em 2015, foi aprovado para ser listado nos Estados Unidos e na União Europeia.

Indicações: Tratamento de lesões de melanoma que não podem ser completamente removidas por cirurgia.

Observações: Imlygic é um vírus herpes simplex atenuado tipo 1 que foi modificado por tecnologia genética (excluindo seus fragmentos de genes ICP34.5 e ICP47 e inserindo o gene GM-CSF do fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos humanos no vírus) (HSV-1) o vírus oncolítico é a primeira terapia genética de vírus oncolítico aprovada pela FDA.O método de administração é a injeção intralesional, que pode ser injetada diretamente nas lesões de melanoma para causar a ruptura das células tumorais, liberar antígenos derivados do tumor e GM-CSF e promover respostas imunes antitumorais.

(6) Luxturna

Empresa: Desenvolvido pela Spark Therapeutics, uma subsidiária da Roche.

Tempo de comercialização: foi aprovado para comercialização pela FDA em 2017 e, em seguida, aprovado para comercialização na Europa em 2018.

Indicações: Para o tratamento de crianças e adultos que perderam a visão devido a mutações do gene RPE65 de cópia dupla, mas retêm um número suficiente de células retinianas viáveis.

Observações: Luxturna é uma terapia genética baseada em AAV administrada por injeção sub-retiniana.A terapia genética usa AAV2 como portador para introduzir uma cópia funcional do gene RPE65 normal nas células da retina do paciente, de modo que as células correspondentes expressem a proteína RPE65 normal, compensando a deficiência da proteína RPE65 do paciente, melhorando assim a visão do paciente.

(7) Zolgensma

Empresa: Desenvolvido pela AveXis, uma subsidiária da Novartis.

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo FDA para comercialização em maio de 2019.

Indicações: Tratamento de pacientes com Atrofia Muscular Espinhal (SMA) com menos de 2 anos de idade.

Observações: Zolgensma é uma terapia gênica baseada no vetor AAV.Este medicamento é o único plano de tratamento único para atrofia muscular espinhal aprovado para comercialização no mundo.O lançamento do medicamento abre uma nova era no tratamento da atrofia muscular espinhal.página, é um marco de progresso.Essa terapia genética usa o vetor scAAV9 para introduzir o gene SMN1 normal no paciente por meio de infusão intravenosa para produzir a proteína SMN1 normal, melhorando assim a função das células afetadas, como os neurônios motores.Em contraste, os medicamentos SMA Spinraza e Evrysdi requerem dosagem repetida a longo prazo.O Spinraza é administrado por injeção espinhal a cada quatro meses, e o Evrysdi é um medicamento oral diário.

(8) Delytact

Empresa: Desenvolvido pela Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Tempo de lançamento no mercado: aprovação condicional do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão (MHLW) em junho de 2021.

Indicações: Para o tratamento de glioma maligno.

Observações: Delytact é o quarto produto de terapia genética de vírus oncolítico aprovado globalmente e o primeiro produto de vírus oncolítico aprovado para o tratamento de glioma maligno.Delytact é um vírus oncolítico do tipo 1 (HSV-1) do herpes simplex geneticamente modificado desenvolvido pelo Dr. Todo e colegas.O Delytact introduz mutações de deleção adicionais no genoma G207 do HSV-1 de segunda geração, aprimorando sua replicação seletiva em células cancerígenas e a indução de respostas imunes antitumorais, mantendo alta segurança.Delytact é o primeiro HSV-1 oncolítico de terceira geração atualmente em avaliação clínica.A aprovação do Delytact no Japão é baseada principalmente em um ensaio clínico fase 2 de braço único.Em pacientes com glioblastoma recorrente, o Delytact atingiu o objetivo primário da taxa de sobrevida de um ano, e os resultados mostraram que o Delytact apresentou melhor eficácia em comparação com o G207.Forte força replicativa e maior atividade antitumoral.Isso foi eficaz em modelos de tumores sólidos de mama, próstata, schwannomas, nasofaríngeo, hepatocelular, colorretal, tumores malignos da bainha do nervo periférico e câncer de tireoide.

(9) Upstaza

EMPRESA: Desenvolvido por PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Tempo de comercialização: Aprovado pela União Europeia para comercialização em julho de 2022.

Indicações: Para a deficiência de L-aminoácido descarboxilase aromática (AADC), é aprovado para o tratamento de pacientes com idade igual ou superior a 18 meses.

Observações: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) é uma terapia genética in vivo com vírus adeno-associado tipo 2 (AAV2) como portador.Os pacientes ficam doentes devido a mutações no gene que codifica a enzima AADC.AAV2 carrega um gene saudável que codifica a enzima AADC.A forma de compensação genética atinge um efeito terapêutico.Em teoria, uma administração é eficaz por muito tempo.É a primeira terapia genética comercializada que é injetada diretamente no cérebro.A autorização de comercialização é aplicável a todos os 27 estados membros da UE, bem como à Islândia, Noruega e Liechtenstein.

(10) Rotaviano

Empresa: Desenvolvido pela BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Tempo de comercialização: Aprovado para comercialização pela União Europeia em agosto de 2022;autorização de comercialização pela Administração de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido (MHRA) em novembro de 2022.

Indicações: Para o tratamento de pacientes adultos com hemofilia A grave sem histórico de inibição do fator FVIII e negativos para anticorpos AAV5.

Observações: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) usa AAV5 como vetor e usa o promotor específico do fígado humano HLP para conduzir a expressão do fator VIII da coagulação humana (FVIII) com o domínio B deletado.A decisão da Comissão Europeia de aprovar a comercialização do valoctocogene roxaparvovec é baseada nos dados gerais do projeto de desenvolvimento clínico do medicamento.Entre eles, os resultados do ensaio clínico de fase III GENER8-1 mostraram que, em comparação com os dados do ano anterior à inscrição, após uma única infusão de valoctocogene roxaparvovec, a taxa de sangramento anual (ABR) do sujeito é significativamente reduzida, a frequência de uso de preparações de proteína do fator VIII de coagulação recombinante (F8) é reduzida ou a atividade de F8 no sangue no corpo é significativamente aumentada.Após 4 semanas de tratamento, a taxa de uso anual de F8 do indivíduo e o ABR que requer tratamento foram reduzidos em 99% e 84%, respectivamente, e a diferença foi estatisticamente significativa (p<0,001).O perfil de segurança foi bom e nenhum indivíduo apresentou efeitos colaterais de inibição do fator F8, malignidade ou trombose, e nenhum evento adverso grave (SAEs) relacionado ao tratamento foi relatado.

(11) Hemgenix

Empresa: Desenvolvido por UniQure Corporation.

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo FDA para comercialização em novembro de 2022.

Indicações: Para o tratamento de pacientes adultos com hemofilia B.

Observações: Hemgenix é uma terapia gênica baseada no vetor AAV5.A droga é equipada com o fator de coagulação IX (FIX) variante do gene FIX-Pádua, que é administrado por via intravenosa.Após a administração, o gene pode expressar o fator de coagulação FIX no fígado e secretar Depois de entrar no sangue para exercer a função de coagulação, de modo a atingir o objetivo do tratamento, teoricamente, uma administração é eficaz por um longo período de tempo.

(12) Adstiladrina

Empresa: Desenvolvido por Ferring Pharmaceuticals.

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo FDA para comercialização em dezembro de 2022.

Indicações: Para o tratamento de câncer de bexiga não invasivo muscular (NMIBC) de alto risco que não responde ao Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Observações: Adstiladrin é uma terapia gênica baseada em um vetor adenoviral não replicante, que pode superexpressar a proteína interferon alfa-2b em células-alvo e é administrado através de um cateter urinário na bexiga (administrado uma vez a cada três meses), o vetor do vírus pode efetivamente infectar as células da parede da bexiga e, em seguida, superexpressar a proteína interferon alfa-2b para exercer um efeito terapêutico.Este novo método de terapia genética transforma as próprias células da parede da bexiga do paciente em uma “fábrica” em miniatura que produz interferon, aumentando assim a capacidade do paciente de combater o câncer.

A segurança e a eficácia de Adstiladrin foram avaliadas em um estudo clínico multicêntrico que incluiu 157 pacientes com BCG de alto risco e NMIBC não responsivo.Os pacientes receberam Adstiladrin a cada três meses por até 12 meses, ou até toxicidade inaceitável ao tratamento ou recorrência de NMIBC de alto grau.No geral, 51% dos pacientes inscritos tratados com Adstiladrin alcançaram uma resposta completa (desaparecimento de todos os sinais de câncer observados na cistoscopia, biópsia de tecido e urina).

3. Pequenos medicamentos de ácido nucleico

(1) Vitravene

Empresa: desenvolvido em conjunto pela Ionis Pharma (anteriormente Isis Pharma) e Novartis.

Tempo de comercialização: Em 1998 e 1999, foi aprovado para comercialização pela FDA e EU EMA.

Indicações: Para o tratamento da retinite por citomegalovírus em pacientes HIV positivos.

Observações: Vitravene é um medicamento oligonucleotídeo antisense, que é o primeiro medicamento oligonucleotídeo aprovado para comercialização no mundo.No estágio inicial da listagem, a demanda do mercado por medicamentos anti-CMV era muito urgente;mais tarde, devido ao desenvolvimento da terapia antirretroviral altamente ativa, o número de casos de CMV caiu drasticamente.Devido à fraca demanda do mercado, a droga foi lançada em 2002 e 2006 Retirada nos países da UE e nos Estados Unidos.

(2) Macugen

Empresa: Co-desenvolvido pela Pfizer e Eyetech.

Time to market: Aprovado para listagem nos Estados Unidos em 2004.

Indicações: Para o tratamento da degeneração macular relacionada à idade neovascular.

Observações: Macugen é um medicamento oligonucleotídeo modificado peguilado, que pode direcionar e se ligar ao fator de crescimento endotelial vascular (subtipo VEGF165), e o método de administração é a injeção intravítrea.

(3) Detalhe

Empresa: Desenvolvido por Jazz Pharmaceuticals.

Tempo de comercialização: foi aprovado para comercialização pela União Europeia em 2013 e aprovado pela FDA para comercialização em março de 2016.

Indicações: Para o tratamento da doença hepática veno-oclusiva associada a disfunção renal ou pulmonar após transplante de células estaminais hematopoiéticas.

Observações: Defitelio é um medicamento oligonucleotídeo, que é uma mistura de oligonucleotídeos com propriedades de plasmina.Retirado do mercado em 2009 por motivos comerciais.

(4) Kynamro

Empresa: Co-desenvolvido por Ionis Pharma e Kastle.

Tempo de comercialização: em 2013, foi aprovado para comercialização nos Estados Unidos como medicamento órfão.

Indicações: Para o tratamento adjuvante da hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Observações: Kynamro é um medicamento oligonucleotídeo antisense, que é um oligonucleotídeo antisense direcionado ao mRNA da apo B-100 humana.Kynamro é administrado na forma de 200 mg por via subcutânea uma vez por semana.

(5) Spinraza

Empresa: Desenvolvido por Ionis Pharmaceuticals.

Tempo de comercialização: Aprovado pela FDA para comercialização em dezembro de 2016.

Indicações: Para o tratamento da atrofia muscular espinhal (SMA).

Observações: Spinraza (nusinersen) é um medicamento oligonucleotídeo antisense.Ao se ligar ao local de clivagem do exon 7 do SMN2, o Spinraza pode alterar a clivagem do RNA do gene SMN2, aumentando assim a produção da proteína SMN totalmente funcional.Em agosto de 2016, a BIOGEN exerceu sua opção de adquirir os direitos globais do Spinraza.O Spinraza só iniciou seu primeiro ensaio clínico em humanos em 2011. Em apenas 5 anos, foi aprovado pelo FDA para comercialização em 2016, o que reflete o reconhecimento total do FDA de sua eficácia.O medicamento foi aprovado para comercialização na China em abril de 2019. Todo o ciclo de aprovação do Spinraza na China durou menos de 6 meses e se passaram 2 anos e 2 meses desde que o Spinraza foi aprovado pela primeira vez nos Estados Unidos.A velocidade de listagem na China já é muito rápida.Isso também se deve ao fato de que o Centro de Avaliação de Medicamentos emitiu o “Aviso sobre Publicação da Lista do Primeiro Lote de Novos Medicamentos Estrangeiros Necessários Urgentemente na Prática Clínica” em 1º de novembro de 2018, e foi incluído no primeiro lote de 40 novos medicamentos estrangeiros para revisão acelerada, entre os quais o Spinraza foi classificado.

(6) Exondis 51

Empresa: Desenvolvido por AVI BioPharma (mais tarde renomeado Sarepta Therapeutics).

Tempo de comercialização: Em setembro de 2016, foi aprovado para comercialização pela FDA.

Indicações: Para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne (DMD) com mutação do gene de salto do exon 51 no gene DMD.

Observações: Exondys 51 é uma droga oligonucleotídica antisense, o oligonucleotídeo antisense pode se ligar à posição do éxon 51 do pré-mRNA do gene DMD, resultando na formação de mRNA maduro, parte do éxon 51 é bloqueada Excisão, corrigindo parcialmente o quadro de leitura do mRNA, ajudando os pacientes a sintetizar algumas formas funcionais de distrofina que são mais curtas que a proteína normal, melhorando assim os sintomas do paciente.

(7) Tegsedi

Empresa: Desenvolvido por Ionis Pharmaceuticals.

Tempo de comercialização: foi aprovado para comercialização pela União Europeia em julho de 2018.

Indicações: Para o tratamento da amiloidose hereditária por transtirretina (hATTR).

Observações: Tegsedi é um medicamento oligonucleotídeo antisense direcionado ao mRNA da transtirretina.É o primeiro medicamento aprovado no mundo para o tratamento de hATTR.É administrado por injeção subcutânea.O medicamento reduz a produção da proteína ATTR ao direcionar o mRNA da transtirretina (ATTR) e tem uma boa relação risco-benefício no tratamento da ATTR, e a neuropatia e a qualidade de vida do paciente melhoraram substancialmente e são compatíveis com os tipos de mutação TTR. Nem o estágio da doença nem a presença de cardiomiopatia foram relevantes.

(8) Onpattro

Empresa: desenvolvido em conjunto pela Alnylam Corporation e Sanofi Corporation.

Time to market: Aprovado para listagem nos Estados Unidos em 2018.

Indicações: Para o tratamento da amiloidose hereditária por transtirretina (hATTR).

Observações: Onpattro é um medicamento de siRNA direcionado ao mRNA da transtirretina, que reduz a produção da proteína ATTR no fígado e reduz o acúmulo de depósitos amilóides nos nervos periféricos ao direcionar o mRNA da transtirretina (ATTR), melhorando e aliviando os sintomas da doença.

(9) Givlaari

Empresa: Desenvolvido por Alnylam Corporation.

Tempo de comercialização: aprovado pela FDA para comercialização em novembro de 2019.

Indicações: Para o tratamento da porfiria hepática aguda (AHP) em adultos.

Observações: Givlaari é um medicamento de siRNA, que é o segundo medicamento de siRNA aprovado para comercialização após o Onpattro.A via de administração é injeção subcutânea.A droga tem como alvo o mRNA da proteína ALAS1, e o tratamento mensal com Givlaari pode reduzir significativa e permanentemente o nível de ALAS1 no fígado, reduzindo assim os níveis de ALA e PBG neurotóxicos para a faixa normal, aliviando assim os sintomas da doença do paciente.Os dados mostraram que os pacientes tratados com Givlaari tiveram uma redução de 74% no número de convulsões em comparação com o grupo placebo.

(10) Vyondys53

EMPRESA: Desenvolvido por Sarepta Therapeutics.

Tempo de comercialização: aprovado pela FDA para comercialização em dezembro de 2019.

Indicações: Para o tratamento de pacientes com DMD com mutação de splicing do exon 53 do gene da distrofina.

Observações: Vyondys 53 é um medicamento oligonucleotídeo antisense, que tem como alvo o processo de splicing do pré-mRNA da distrofina.O exon 53 é parcialmente truncado, ou seja, não está presente no mRNA maduro, e é projetado para produzir uma distrofina truncada, mas ainda funcional, melhorando assim a capacidade de exercício dos pacientes.

(11) Waylivra

Empresa: Desenvolvido pela Ionis Pharmaceuticals e sua subsidiária Akcea Therapeutics.

Tempo de comercialização: foi aprovado para comercialização pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em maio de 2019.

Indicações: como terapia adjuvante, além do controle da dieta em pacientes adultos com síndrome de quilomicronemia familiar (FCS).

Observações: Waylivra é um medicamento oligonucleotídeo antisense, que é o primeiro medicamento aprovado para comercialização no mundo para o tratamento da FCS.

(12) Leqvio

Empresa: Desenvolvido por Novartis.

Tempo de comercialização: Aprovado pela União Europeia para comercialização em dezembro de 2020.

Indicações: Para o tratamento de adultos com hipercolesterolemia primária (heterozigótica familiar e não familiar) ou dislipidemia mista.

Observações: Leqvio é um fármaco de siRNA direcionado ao mRNA de PCSK9.É a primeira terapia de siRNA do mundo para reduzir o colesterol (LDL-C).É administrado por injeção subcutânea.A droga reduz o nível da proteína PCSK9 através da interferência do RNA, reduzindo assim o nível de LDL-C.Dados clínicos mostram que, para pacientes que não conseguem reduzir os níveis de LDL-C para o nível alvo após o tratamento com a dose máxima tolerada de estatinas, Leqvio pode reduzir o LDL-C em cerca de 50%.

(13)Oxlumo

Empresa: Desenvolvido por Alnylam Pharmaceuticals.

Time to market: Aprovado pela União Europeia para comercialização em novembro de 2020.

Indicações: Para o tratamento da hiperoxalúria primária tipo 1 (PH1).

Observações: Oxlumo é um fármaco de siRNA direcionado ao mRNA da hidroxiácido oxidase 1 (HAO1), e o método de administração é a injeção subcutânea.A droga foi desenvolvida usando a mais recente química de estabilização aprimorada da Alnylam, tecnologia de conjugação ESC-GalNAc, que permite siRNA administrado por via subcutânea com maior persistência e potência.A droga degrada ou inibe o mRNA da hidroxiácido oxidase 1 (HAO1), reduz o nível de glicolato oxidase no fígado e, em seguida, consome o substrato necessário para a produção de oxalato, reduzindo a produção de oxalato para controlar a progressão da doença em pacientes e melhorar os sintomas da doença.

(14) Viltepso

Empresa: Desenvolvido pela NS Pharma, uma subsidiária da Nippon Shinyaku.

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo FDA para comercialização em agosto de 2020.

Indicações: Para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne (DMD) com mutação do gene de salto do exon 53 no gene DMD.

Observações: Viltepso é uma droga oligonucleotídica antisense que pode se ligar à posição do exon 53 do pré-mRNA do gene DMD, fazendo com que parte do exon 53 seja excisado após a formação do mRNA maduro, corrigindo assim parcialmente o quadro de leitura do mRNA.

(15) Amondys 45

Empresa: Desenvolvido por Sarepta Therapeutics.

Tempo de comercialização: aprovado pela FDA para comercialização em fevereiro de 2021.

Indicações: Para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne (DMD) com mutação do gene de salto do exon 45 no gene DMD.

Observações: Amondys 45 é uma droga oligonucleotídica antisense, o oligonucleotídeo antisense pode se ligar à posição do exon 45 do pré-mRNA do gene DMD, resultando no bloqueio de parte do exon 45 após a formação de excisão de mRNA maduro, corrigindo parcialmente o quadro de leitura de mRNA, ajudando os pacientes a sintetizar algumas formas funcionais de distrofina que são mais curtas que a proteína normal, melhorando assim os sintomas do paciente.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Empresa: Desenvolvido por Alnylam Pharmaceuticals.

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo FDA para comercialização em junho de 2022.

Indicações: Para o tratamento da amiloidose hereditária por transtirretina com polineuropatia (hATTR-PN) em adultos.

Observações: Amvuttra (Vutrisiran) é um fármaco de siRNA direcionado ao mRNA da transtirretina (ATTR), administrado por injeção subcutânea.O Vutrisiran é baseado no design da plataforma de entrega conjugada Enhanced Stability Chemistry (ESC)-GalNAc da Alnylam com maior potência e estabilidade metabólica.A aprovação da terapia é baseada nos dados de 9 meses de seu estudo clínico de Fase III (HELIOS-A), e os resultados gerais mostram que a terapia melhorou os sintomas de hATTR-PN e mais de 50% da condição dos pacientes foi revertida ou parou de piorar.

4. Outros medicamentos de terapia genética

(1) Rexina-G

Empresa: Desenvolvido por Epeius Biotech.

Tempo de comercialização: Em 2005, foi aprovado para comercialização pela Administração de Alimentos e Medicamentos das Filipinas (BFAD).

Indicações: Para o tratamento de cânceres avançados resistentes à quimioterapia.

Observações: Rexin-G é uma injeção de nanopartículas carregada de genes.Ele introduz o gene mutante ciclina G1 nas células-alvo por meio de um vetor retroviral para matar especificamente tumores sólidos.O método de administração é a infusão intravenosa.Como um medicamento direcionado ao tumor que procura ativamente e destrói células cancerígenas metastáticas, ele tem um certo efeito curativo em pacientes que falharam com outros medicamentos contra o câncer, incluindo biológicos direcionados.

(2) Neovasculgen

Empresa: Desenvolvido pelo instituto de células-tronco humanas.

Tempo de listagem: foi aprovado para listagem na Rússia em 7 de dezembro de 2011 e lançado na Ucrânia em 2013.

Indicações: Para o tratamento da doença arterial vascular periférica, incluindo isquemia grave dos membros.

Observações: Neovasculgen é uma terapia gênica baseada em plasmídeos de DNA.O gene do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) 165 é construído na espinha dorsal do plasmídeo e infundido nos pacientes.

(3) Collategene

Empresa: desenvolvido em conjunto pela Universidade de Osaka e empresas de capital de risco.

Tempo de lançamento no mercado: aprovado pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão em agosto de 2019.

Indicações: Tratamento da isquemia crítica dos membros inferiores.

Observações: Collategene é uma terapia genética baseada em plasmídeo, a primeira droga doméstica de terapia genética produzida pela AnGes, uma empresa de terapia genética no Japão.O principal componente desta droga é um plasmídeo nu contendo a sequência do gene do fator de crescimento de hepatócitos humanos (HGF).Se a droga for injetada nos músculos dos membros inferiores, o HGF expresso promoverá a formação de novos vasos sanguíneos ao redor dos vasos sanguíneos ocluídos.Ensaios clínicos confirmaram seu efeito na melhora de úlceras.

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